值得注意的是，與對(duì)照組相比，NOX4的升高增加了鐵的積累，這是鐵死亡的特異性標(biāo)志(圖7D)。接下來，我們使用3D分析儀分析NOX4上調(diào)后人星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性的形態(tài)學(xué)變化(圖7E)。相對(duì)于對(duì)照，NOX4的升高誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性的形態(tài)學(xué)特征，包括細(xì)胞質(zhì)面積縮小和起泡(圖7E)。此外，與對(duì)照組相比，NOX4升高后，形態(tài)死亡細(xì)胞數(shù)量***增加(圖7F)。與形態(tài)學(xué)分析結(jié)果一致，相對(duì)于對(duì)照，NOX4的升高***增加了細(xì)胞毒性水平(圖7G)。這些結(jié)果表明，NOX4通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化促進(jìn)了鐵死亡。 結(jié)論：NOX4通過線粒體代謝損傷，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的...

5、MAO-A阻斷**免疫***-小鼠**模型研究 MAO-A作為TAM免疫抑制極化的關(guān)鍵調(diào)控因子的鑒定使得MAO-A成為**免疫***的一個(gè)有前途的藥物靶點(diǎn)。由于已知的MAO-A在大腦中的功能，小分子MAOIs已經(jīng)被開發(fā)和臨床用于***各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，使其成為一種高度可行和有吸引力的方法來重新利用這些已建立的MAOI藥物用于**免疫***。在體外IL-4/IL-13誘導(dǎo)WTBMDM極化培養(yǎng)中（圖5a），添加多種MAOIs可以有效降低BMDM中的ROS水平，抑制它們的免疫抑制極化和基因（圖5b-e）。值得注意的是，圖5a測(cè)試的MAOIs包括苯乙肼、克勞吉林、莫氯比胺和吡吲哚，涵蓋了...

1）DRD2通過啟動(dòng)子甲基化在轉(zhuǎn)錄上下調(diào) 為了研究新的潛在TSGs，采用BrCa組織和正常組織進(jìn)行RNA-seq篩選。與正常乳腺組織相比，BrCa組織中DRD2mRNA表達(dá)明顯下調(diào)(圖1A)。免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，與BrCa組織相比，正常乳腺組織中DRD2蛋白水平也較高(圖1B)。同樣，基于TCGA，在BrCa中也觀察到DRD2mRNA的下調(diào)，并且在BrCa中DRD2啟動(dòng)子甲基化也更頻繁(圖1C)。根據(jù)Kmplot，DRD2的高表達(dá)促進(jìn)了BrCa患者的更長(zhǎng)的生存期，這也在HER2陽(yáng)性基因型患者中可見。但這一優(yōu)勢(shì)在LuminalA患者中未見(圖1D)。根據(jù)RT-PCR和MSP結(jié)果，幾乎所有...

以上數(shù)據(jù)提示，miR-934異常高表達(dá)與結(jié)直腸***進(jìn)展及肝轉(zhuǎn)移***相關(guān)。生存分析顯示，與miR-934表達(dá)較低的患者相比，miR-934表達(dá)較高的患者總生存期(OS)和無病生存期(DFS)較低（Fig.1f,g）。因此，在CRLM患者中，miR-934高表達(dá)與CRLM進(jìn)展和預(yù)后不良呈正相關(guān)。 2、miR-934存在于CRC細(xì)胞衍生的外泌體中 miR-934在HCT-8和LoVo的CM中的表達(dá)***高于其它細(xì)胞（Fig.2a）。隨后，研究發(fā)現(xiàn)HCT-8和LoVo的CM中miR-934的表達(dá)***高于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)（Fig.2b,c）。并且，miR-934在CM中的表達(dá)不隨RN...

再生胰腺中胰腺巨噬細(xì)胞的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄組譜 為了進(jìn)一步了解AP恢復(fù)過程中巨噬細(xì)胞的表型和功能，分離出胰腺巨噬細(xì)胞用于RNA-seq分析。顯著性差異表達(dá)基因繪制熱圖。為了評(píng)估這些基因簇的功能，使用網(wǎng)絡(luò)工具DAVIDGeneOntology(GO)進(jìn)行了功能注釋分析。值得注意的是，在急性炎癥期（簇32，D1特征簇）高度表達(dá)的基因特別富集炎癥反應(yīng)和CCR2依賴性趨化性。簇25和27包含在ADM階段（第3天）高表達(dá)的基因，具有不同的表達(dá)模式和功能，表明該階段的巨噬細(xì)胞異質(zhì)性。例如，與ECM-受體相互作用和PI3K-AKT信號(hào)通路相關(guān)的基因在簇27中富集，而與細(xì)胞周期相關(guān)的基因在簇25中富集。 英拜...

2021年6月，***一篇發(fā)表在Nat Immunol.（IF=25.600）的文章（Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion.）當(dāng)**內(nèi)衰竭T細(xì)胞經(jīng)歷嚴(yán)重缺氧時(shí)，他們假設(shè)代謝應(yīng)激會(huì)改變其對(duì)其他信號(hào)的反應(yīng)，特別是持續(xù)的抗原刺激。在體外，盡管單獨(dú)經(jīng)歷連續(xù)刺激或缺氧的CD8 + T細(xì)胞分化為功能性效應(yīng)物，但這種組合迅速驅(qū)動(dòng)了與衰竭一致的T細(xì)胞功能障礙。連續(xù)刺激促進(jìn)了Blimp-1介導(dǎo)的PGC-1α依賴性線粒體重編程阻遏作用，使細(xì)胞對(duì)缺氧的...

進(jìn)一步檢測(cè)S100A4的功能，結(jié)果顯示敲除S100A4***降低高轉(zhuǎn)移性HCC細(xì)胞系的遷移和侵襲能力，過表達(dá)S100A4則***增強(qiáng)低轉(zhuǎn)移性HCC細(xì)胞系的遷移和侵襲能力（圖3d）。然后作者收集了S100A4敲除和S100A4過表達(dá)的HCC細(xì)胞的外泌體，結(jié)果得到了類似的結(jié)論，S100A4過表達(dá)外泌體***增強(qiáng)HCC細(xì)胞的遷移和侵襲，以及體內(nèi)肺部轉(zhuǎn)移的能力（圖3e-f）。這些結(jié)果證實(shí)了外泌體S100A4具有增強(qiáng)HCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛力的功能。 4、外泌體S100A4通過STAT3磷酸化***OPN轉(zhuǎn)錄 接下來探究了S100A4的作用機(jī)制，首先選擇了21個(gè)**干性相關(guān)基因，然后下載了GEO...

circACTN4的表達(dá)與年齡（P ?= 0.036）、T（P ?= 0.001）、N（P ?= 0.001）和TNM分期（P < 0.001）呈正相關(guān)，但與分級(jí)無關(guān)。利用ISH檢測(cè)包含240個(gè) BC組織的組織芯片確定circACTN4的表達(dá)。Kaplan-Meier生存分析顯示，circACTN4高表達(dá)患者的總生存期比circACTN4低表達(dá)患者的總生存期短。circACTN4的表達(dá)與T分期、N分期和TNM分期呈正相關(guān)。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估 circACTN4 的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示circACTN4的過表達(dá)是BC患者預(yù)后不良的**預(yù)測(cè)因子（HR = 4.566，P <0.001）。cir...

在缺氧條件下的持續(xù)***誘導(dǎo)不同的細(xì)胞內(nèi)程序 已知的缺氧信號(hào)靶點(diǎn)BNIP3在缺氧下升高，mTORC1在持續(xù)刺激下被***(圖3a)。從這四種條件中獲得的RNA序列被用來比較培養(yǎng)物和之前公布的數(shù)據(jù)之間的轉(zhuǎn)錄組。主成分分析顯示，所有四個(gè)群體的轉(zhuǎn)錄組都不同(圖3b)。缺氧條件下的持續(xù)刺激并沒有誘導(dǎo)持續(xù)刺激和缺氧誘導(dǎo)基因的組合，而是驅(qū)動(dòng)了一個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄譜(圖3c）。基因本體論表明，連續(xù)刺激條件之間共享的基因簇與負(fù)調(diào)控和代謝變化相關(guān)(簇3和簇5)(圖3b)。與缺氧條件下持續(xù)刺激相關(guān)的基因(聚類1和7)主要由抗病毒和抗增殖基因驅(qū)動(dòng)。 METTL14上調(diào)促進(jìn)胰腺*生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。代謝綜合癥MS鼠模型科...

三、放線菌和鏈球菌的不同譜系臨時(shí)區(qū)分口腔微生物群 tree-based sparse LDA在口腔中識(shí)別出了10個(gè)分支，共71個(gè)asv，沿***軸的時(shí)間點(diǎn)分離樣本比較好(圖3B)。asv的兩個(gè)比較大的區(qū)分組隸屬于放線菌科和鏈球菌科(圖3B)。放線菌ASV 18(放線菌ASV 18)和鏈球菌ASV 28 (Streptococcus ASV 28)的ASV數(shù)量**多，且其16S rRNA部分基因序列分別與粘放線菌(放線菌)和鏈球菌(Streptococcus mitis)類群具有較高的序列相似性。另一種鑒別asv分別隸屬于普雷沃菌科(Prevotellaceae)和桿菌科(Bacill...

為了在體內(nèi)檢測(cè)這些效應(yīng)，我們將Kas-1尼洛替尼耐藥細(xì)胞移植給裸鼠。細(xì)胞接種后，為了保持耐藥表型，我們繼續(xù)每周兩次腹腔注射尼洛替尼，直到**體積接近100mm3。然后，隨機(jī)分組給予次優(yōu)劑量的SsD(圖7H)。SsD本身略微減緩了耐藥**的生長(zhǎng)(圖7I和7J)。在機(jī)制上，我們觀察到mRNAm6A甲基化的總體增加(圖7K)。 結(jié)論：我們的研究揭示了FTO/m6A修飾信號(hào)之間之前未被認(rèn)識(shí)到的聯(lián)系，并闡明了SsD在AML中的功能。該研究可能為靶向FTO/m6A的表轉(zhuǎn)錄組提供一個(gè)有前途的策略，并突出柴胡皂甙***白血病的臨床潛力。 英拜的高通量測(cè)序服務(wù)質(zhì)量。成都hippo信號(hào)通路芯片科研 為...

HOXBLINC的缺失擾亂了NPM1c+介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄程序和白血病發(fā)生 隨后鑒定了NPM1c+AML和NPM1cWTAML病人中的差異表達(dá)基因，與WT相比，有871個(gè)下調(diào)基因和980個(gè)上調(diào)基因，包括HoxBlinc和NPM1c+的特征基因HoxB2-5，HoxA7,9-11，Meis1，Runx1（圖1c）。然后，通過RNA-seq分析比較了對(duì)照組和HOXBLINCi細(xì)胞的全基因組轉(zhuǎn)錄組變化。一致地，NPM1c+細(xì)胞表現(xiàn)出HOXBLINClncRNA和常見的NPM1c+AML標(biāo)記基因的高表達(dá)(圖1d)。有趣的是，在OCI-AML3細(xì)胞中抑制HOXBLINC***抑制了許多NPM1c+標(biāo)志...

8、CXCL13/CXCR5/NFκB/p65/miR-934正反饋環(huán)路在CRLM期間介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞和CRC細(xì)胞之間的相互作用 如Fig.8a所示，WB顯示，與對(duì)照組相比，SW480和RKO細(xì)胞中，CXCL13促進(jìn)p65磷酸化，NFκB、MMP2和MMP9的表達(dá)上調(diào)而IκBα的表達(dá)下調(diào)。CXCR5表達(dá)下調(diào)可部分減弱CXCL13的增強(qiáng)作用。此外，PMA處理的THP-1細(xì)胞用miR-934mimics預(yù)處理，然后與SW480細(xì)胞或RKO細(xì)胞與anti-CXCL13抗體共培養(yǎng)，或與shCXCR5共培養(yǎng)。我們發(fā)現(xiàn)CRC細(xì)胞中的anti-CXCL13抗體或CXCR5敲低可以抑制miR-934...

3）RIC8A與circPDE4B相互作用，參與OA 為了鑒別與circPDE4B相互作用的蛋白，我們采用RPD-MS(圖3A)，共鑒定出112個(gè)與circPDE4B相互作用的蛋白(圖3B)，確定RIC8A。HCs中的RNA-蛋白共定位證實(shí)了RIC8A和circPDE4B之間的相互作用(圖3C)。RPD實(shí)驗(yàn)表明，體外線性轉(zhuǎn)錄的circPDE4B能拉下重組RIC8A(圖3D)。然后，我們使用catRAPID工具預(yù)測(cè)circPDE4B和RIC8A的相互作用區(qū)域(圖3E)。為了識(shí)別預(yù)測(cè)的結(jié)合位點(diǎn)，我們將FLcircPDE4B截短為3個(gè)片段。據(jù)預(yù)測(cè)，RIP結(jié)果顯示有FL和S3被RIC8A拉下...

YTHDF1水平的降低導(dǎo)致MGC-803移植**的**進(jìn)展延遲(補(bǔ)充圖S2D和S2E)；與對(duì)照組相比，YTHDF1缺陷**的重量和體積***減少(圖2D)。因此，在YTHDF1缺陷**中，增殖標(biāo)記物Ki-67下調(diào)，凋亡標(biāo)記物cleavedcaspase-3上調(diào)(圖2E)。通過兩種轉(zhuǎn)移模型探討YTHDF1是否參與了胃*的體內(nèi)轉(zhuǎn)移。尾靜脈注射MGC-803-sicontrol細(xì)胞導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移，而注射MGC-803-siYTHDF1l細(xì)胞幾乎完全消除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的形成。***建立了PDX模型，發(fā)現(xiàn)敲除YTHDF1抑制了**的生長(zhǎng)和重量。上述結(jié)果表明YTHDF1在胃*發(fā)生中起重要作用。血清或尿液中尿酸濃度...

奧沙利鉑耐藥是結(jié)直腸*(CRC)患者***中的一個(gè)挑戰(zhàn)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)以其免疫抑制作用而聞名，靶向Treg是提高化療敏感性的有效途徑。Treg是一種提高化學(xué)敏感性的有效方法。外泌體遞送的miRNA被用作預(yù)測(cè)化療敏感性的潛在生物標(biāo)志物。然而，Treg和外泌體miRNAs之間的關(guān)系仍然很大程度上是未知的。本研究結(jié)果表明，**分泌的miR-208b通過靶向PDCD4促進(jìn)Treg擴(kuò)增，這可能與CRC中奧沙利鉑化療敏感性的降低有關(guān)本。這些發(fā)現(xiàn)突出了外泌體miR-208b作為奧沙利鉑***反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的潛在作用，并且它們是免疫***的新靶點(diǎn)。本研究于2021年4月發(fā)表于《Molecula...

2）整合單核RNA和ATAC數(shù)據(jù)集，用于預(yù)測(cè)和驗(yàn)證ATAC細(xì)胞類型分配 snATAC-seq捕獲單個(gè)細(xì)胞的染色質(zhì)可及性特征。相對(duì)而言，我們對(duì)細(xì)胞類型特異性染色質(zhì)可及性圖譜的了解較少;因此，我們利用注釋snRNA-seq數(shù)據(jù)集使用標(biāo)簽轉(zhuǎn)移來預(yù)測(cè)使用Seurat的snATAC-seq細(xì)胞類型。標(biāo)簽轉(zhuǎn)移是通過從snATAC-seq數(shù)據(jù)創(chuàng)建一個(gè)基因活性矩陣來進(jìn)行的，這是一種衡量蛋白編碼基因的基因體和啟動(dòng)子內(nèi)染色質(zhì)可及性的方法。在參考snRNA-seq數(shù)據(jù)集和查詢基因活性矩陣之間識(shí)別轉(zhuǎn)移錨點(diǎn)，然后分配預(yù)測(cè)的細(xì)胞類型。snATAC-seq預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)的分布表明，絕大多數(shù)細(xì)胞具有較高的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)，并被自...

同源異形盒(HOX)基因甲基化PCR芯片研究文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道的態(tài)參與多細(xì)胞生物的發(fā)展的22個(gè)基因的啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。HOX基因編碼一組包含同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，**初被描述為發(fā)育過程控制節(jié)段性模式。HOX基因的異常表達(dá)一直在各種類型的**中觀察到。雖然這些HOX基因已經(jīng)被根據(jù)它們?cè)诙嗉?xì)胞生物發(fā)育中扮演的角色進(jìn)行分類,它們?cè)诩?xì)胞系統(tǒng)中的真實(shí)功能仍待被發(fā)掘。利用這些芯片分析細(xì)胞或新鮮組織基因組DNA樣本有助于關(guān)聯(lián)CpG島甲基化狀態(tài)與生物表型。結(jié)果還可以提供洞察分化和發(fā)育或**形成背后的分子機(jī)制和生物學(xué)通路。利用這個(gè)芯片,通過簡(jiǎn)單的限制性內(nèi)切酶消化和實(shí)時(shí)定量PCR，就可以研究分析22個(gè)不同同源異型盒基...

肺*是**常被診斷的**之一，也是導(dǎo)致**死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺*（NSCLC）約占肺*病例的85％。環(huán)狀RNA（circRNA）是一類共價(jià)閉合的單鏈RNA，與**的發(fā)展有關(guān)。***我們來看一篇發(fā)表在Nature Communications期刊的一篇文章，題名為：circNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity。 circNDUFB2在NSCLC中被下調(diào) 通過circRNA芯片分析了三...

胰管腺*(PDAC)有明顯的肝轉(zhuǎn)移傾向。促*分泌體通過外泌體傳遞和運(yùn)輸是轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。2021年4月發(fā)表于Gut（IF=19.819）的文章“Exosome-delivered CD44v6/C1QBP complex drives pancreatic cancer liver metastasis by promoting fibrotic liver microenvironment”對(duì)此進(jìn)行了探究。本研究旨在探討PDAC來源的外泌體(Pex)調(diào)控肝臟微環(huán)境、促進(jìn)轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制。Pex衍生的CD44v6/C1QBP復(fù)合物對(duì)于肝纖維化微環(huán)境和PDAC肝轉(zhuǎn)移的形成是必不可少的...

褪黑素不能挽救Fth 敲低HT-22細(xì)胞中機(jī)械性損傷引起的鐵死亡 為了進(jìn)一步證實(shí)褪黑素對(duì)Tth小鼠在Fth- KO小鼠中的上述作用，將HT-22細(xì)胞系用siRNA轉(zhuǎn)染，然后在體外進(jìn)行機(jī)械刮擦損傷。siRNA敲低Fth可以降低Fth的蛋白質(zhì)水平。鑒于脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，使用DCF和BODIRY 581/591 C11作為評(píng)估了溶質(zhì)ROS。與對(duì)照組+刮擦損傷組相比，siFth +刮擦損傷組細(xì)胞的熒光強(qiáng)度顯著增加，表明siFth增強(qiáng)了HT-22細(xì)胞中機(jī)械刮擦損傷引起的ROS產(chǎn)生的上調(diào)。重要的是，與未經(jīng)***的siFth組相比，用褪黑素處理siFth轉(zhuǎn)染的HT-22細(xì)胞未能顯著減少刮擦...

6）M1-Exos通過傳遞miR-155上調(diào)ROS水平，損害bEnd.3細(xì)胞線粒體功能 我們研究了外泌體miR-155與bEnd.3細(xì)胞中線粒體功能的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)，與miR-NCOE-Exos相比，miR-155OE-Exos處理上調(diào)了ROS水平(圖6A和B)，線粒體超氧化物水平(圖6C和D)和線粒體電位(圖6E)；然而，miR-155KD-Exos處理則顯示了相反的結(jié)果(圖6A-E)。此外，miR-155OE-Exos可使線粒體腫脹更大，形態(tài)更短，線粒體碎片細(xì)胞比例更高，而miR-155KD-Exos可減輕線粒體腫脹(圖6F和G)。miR-155OE-Exos處理后的OCR、基礎(chǔ)...

Fth -KO小鼠易患TBI引起的鐵死亡 為了進(jìn)一步研究神經(jīng)元Fth在TBI誘導(dǎo)的鐵死亡中的作用，首先研究了神經(jīng)元Fth在TBI誘導(dǎo)的皮質(zhì)鐵超負(fù)荷中的作用。與對(duì)照小鼠相比，F(xiàn)th- KO小鼠在TBI后受損皮層和血清中出現(xiàn)了更嚴(yán)重的鐵過載。Fth- KO小鼠的皮質(zhì)非血紅素鐵水平更高，并且Fth- KO小鼠Tfr1表達(dá)沒有明顯變化，而Fpn表達(dá)卻明顯降低。然后，在Fth- KO小鼠皮質(zhì)的SLC7A11 mRNA***增加和PTGS2 mRNA無***變化。WB分析顯示XCT的***增加。th-KO小鼠在第1天之后TBI在降低皮質(zhì)GSH水平F，相對(duì)于對(duì)照小鼠。發(fā)現(xiàn)TBI后3天，F(xiàn)th-KO...

四、Multimodal分析突出了肥大的上行肢體的細(xì)胞異質(zhì)性 為了確定我們是否能夠檢測(cè)出具有可變claudin表達(dá)模式的細(xì)胞亞群，在snRNA-seq數(shù)據(jù)集的umap圖上劃分三個(gè)亞種群(TAL1,TAL2和ATL)。ATL，上升細(xì)肢。顯示了TAL各亞群體中富集基因的基因表達(dá)模式。一組細(xì)胞(SLC12A1+UMOD+)表達(dá)粗升肢標(biāo)記(CLDN16、KCNJ10和PTH1R):TAL1，另一組細(xì)胞表達(dá)另一組TAL特異性標(biāo)記，如CLDN10:TAL2(圖4b)。第三組細(xì)胞根據(jù)之前發(fā)表的標(biāo)記的表達(dá)被確定為髓袢升支粗段(ATL)。我們使用免疫組化方法驗(yàn)證PTH1R和KCNJ10在UMOD+SL...

我們鑒定出了幾個(gè)可能與LINC00926相互作用的蛋白，包括兩個(gè)E3連接酶，STUB1和E6AP(圖4F)。免疫印跡進(jìn)一步證實(shí)，只有STUB1與LINC00926相互作用，而E6AP則沒有(圖4G)。此外，RIP分析也表明，PGK1和STUB1免疫沉淀中，LINC00926***富集(圖4H)。此外，LINC00926增強(qiáng)了STUB1介導(dǎo)的PGK1泛素化(圖4I)。敲低STUB1**減弱了LINC00926對(duì)PGK1泛素化的影響(圖4J)。這些數(shù)據(jù)表明，STUB1在LINC00926調(diào)控PGK1泛素化過程中起著關(guān)鍵作用。與LINC00926對(duì)STUB1介導(dǎo)的PGK1泛素化的影響一致，LINC0...

本文在一組臨床定義明確的SLE伴活檢證實(shí)的腎炎患者中進(jìn)行的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝研究表明，高IFN信號(hào)可驅(qū)動(dòng)CD8 + T細(xì)胞線粒體代謝途徑的變化，使其生物能量不適應(yīng)且更容易死亡。本文證明在SLE患者的CD8 + T細(xì)胞中觀察到的代謝重編程是延長(zhǎng)IFNα暴露和TCR刺激的結(jié)果。在這兩種刺激的持續(xù)組合下，這可能是SLE患者特有的一種情況，CD8 + T細(xì)胞表現(xiàn)出與NAD + 消耗增強(qiáng)、線粒體氧化能力降低和存活率下降相關(guān)的PARP基因表達(dá)增加（圖7)?？偟膩碚f，本文的發(fā)現(xiàn)證明高ISG特征與SLE CD8 + T細(xì)胞的代謝適合性之間的聯(lián)系，以及它們?cè)趬毫ο禄驅(qū)乖偌ぐl(fā)的反應(yīng)中存活的能力。增加乳酸桿菌...

Blimp-1在持續(xù)刺激下抑制PGC1α 持久抗原對(duì)于改變向衰竭分化至關(guān)重要，但其代謝后果尚不清楚。由于連續(xù)的刺激不產(chǎn)生明顯的代謝抑制，持續(xù)的刺激可能***一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子，阻止代謝重編程。Blimp-1(由Prdm1編碼)就是這樣一種抑制因子，在B16黑色素瘤中**終耗盡的CD8+ T細(xì)胞中高度上調(diào)(圖4a)，并在缺氧條件下持續(xù)***(圖4b)。體外缺氧條件下持續(xù)***的T細(xì)胞也抑制PGC1α的表達(dá)(圖4c)。 進(jìn)一步確定Blimp-1是否可以抑制PGC1α，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)制表達(dá)Blimp-1可以抑制293T細(xì)胞中Ppargc1a啟動(dòng)子構(gòu)建的活性，而不影響其活力(圖4d)。Prdm1f/f...

為了直接評(píng)價(jià)MAOIs是否能在體內(nèi)重編程人TAM的極化，建立了人**/TAM異種移植NSG小鼠模型。A375人黑色素瘤細(xì)胞與健康供者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)分離的單核細(xì)胞混合，注射到NSG小鼠中形成實(shí)體瘤，接種后給予或不給予苯乙肼***（圖6h）。苯乙肼能有效抑制人TAMs的免疫抑制極化（圖6i-j）。接下來，研究了MAOI誘導(dǎo)的人TAM重編程是否會(huì)影響人T細(xì)胞的抗**活性，使用3D人**/TAM/T細(xì)胞類***培養(yǎng)。NY-ESO-1是一種公認(rèn)的**抗原，通常在多種人類**中表達(dá)，被選為模型**抗原。A375人黑素瘤細(xì)胞系設(shè)計(jì)為共表達(dá)NY-ESO-1及其匹配的MHC分子HLA-A2作為人...

三、原始表型和染色質(zhì)可及性 雖然基因表達(dá)反映了細(xì)胞身份的活躍狀態(tài)，但順式調(diào)節(jié)元件(cre)，包括啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，是決定細(xì)胞命運(yùn)的潛在因素。因此，我們研究了npm1突變的AML樣本是否也會(huì)根據(jù)其順式調(diào)控景觀分層為原始和committed的集群。使用轉(zhuǎn)座酶可達(dá)染色質(zhì)測(cè)序(ATAC-seq)可達(dá)染色質(zhì)區(qū)域，以CREAM方法鑒定的**為重點(diǎn)，根據(jù)表達(dá)譜對(duì)AML樣本進(jìn)行聚類，但有一個(gè)例外(圖3A)。我們的研究結(jié)果表明，啟動(dòng)子區(qū)形成了**(啟動(dòng)子:FDR = 11%，基因間:FDR = 2%;圖3B、C及補(bǔ)充圖19)。RUNX和GATA家族成員HOXC9和CTCF的dna結(jié)合位點(diǎn)基模只富集在原始...

在確定了UCP1與AKI中的脂質(zhì)積累負(fù)相關(guān)后，我們?cè)噲D闡明其潛在的關(guān)系。首先，我們使用UCP1特異性過表達(dá)慢病毒載體和UCP1激動(dòng)劑CL316243構(gòu)建UCP1上調(diào)的細(xì)胞模型(圖3A)。如圖3B所示，UCP1過表達(dá)***降低了順鉑暴露HK2的脂質(zhì)積累。UCP1激動(dòng)劑CL316243也得到了類似的結(jié)果。這些結(jié)果表明，UCP1參與了AKI中脂質(zhì)積累的調(diào)節(jié)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一調(diào)控關(guān)系，提高證據(jù)的可靠性，我們采用腎多點(diǎn)注射UCP1特異性過表達(dá)腺病毒的方法建立AKI過表達(dá)UCP1的動(dòng)物模型(圖3C-D)。油紅O染色顯示，過表達(dá)UCP1可***緩解AKI動(dòng)物模型中的脂質(zhì)積累(圖3E)。***，使用UCP1...