通常不需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性組合試驗(yàn)，但應(yīng)根據(jù)基因zhiliao產(chǎn)品的特點(diǎn)、產(chǎn)品的具體適應(yīng)癥、載體的已有信息、導(dǎo)入基因序列結(jié)構(gòu)等，評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品整合進(jìn)基因組的可能性，判斷是否需要開(kāi)展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測(cè)隨后可能發(fā)生的異常細(xì)胞行為；評(píng)估插入突變（插入位點(diǎn)、插入拷貝數(shù)等）引起的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)基因zhiliao產(chǎn)品采用基因編輯或轉(zhuǎn)座子技術(shù)時(shí)，需要關(guān)注脫靶編輯、轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座印跡引起的遺傳毒性問(wèn)題；鑒定/表征基因組整合位點(diǎn)。ISA整合位點(diǎn)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。江蘇CAR-T整合位點(diǎn)服務(wù)迎細(xì)胞基因zhiliao浪潮，整...

細(xì)胞和基因療法可進(jìn)一步分為體內(nèi)zhiliao和體外zhiliao，體外zhiliao是將患者的體細(xì)胞從體內(nèi)分離，在體外進(jìn)行培養(yǎng)并使用攜帶有正常基因片段的載體修復(fù)突變基因，通過(guò)注射的方法將改良后的細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)以進(jìn)行疾病的zhiliao。體內(nèi)zhiliao是利用較為直接的方法對(duì)局部或全身注射含有修復(fù)基因片段的病毒或非病毒載體，常用AAV等非整合型載體。利用慢病毒載體導(dǎo)入外源序列時(shí)其插入位置具有隨機(jī)性，可能會(huì)引起正?；蚴Щ睿绻迦肽承┛刂萍?xì)胞分裂的基因中會(huì)導(dǎo)致變。所以檢測(cè)重組細(xì)胞的整合位點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞的安全性就顯得尤為重要。CAR-T整合位點(diǎn)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，...

如果免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品擬與其他藥物或zhiliao方法聯(lián)合zhiliao，有必要通過(guò)探索性試驗(yàn)觀察聯(lián)合zhiliao的安全和耐受性，以及其他藥物或zhiliao方法對(duì)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品體內(nèi)活性、增殖或存活、給藥頻率等的影響。如果免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品擬與其他藥物或zhiliao方法聯(lián)合zhiliao，有必要通過(guò)探索性試驗(yàn)觀察聯(lián)合zhiliao的安全和耐受性，以及其他藥物或zhiliao方法對(duì)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品體內(nèi)活性、增殖或存活、給藥頻率等的影響。體內(nèi)活性評(píng)估。探索性試驗(yàn)的一個(gè)常見(jiàn)次要目的是對(duì)產(chǎn)品活性進(jìn)行初步評(píng)估，例如，細(xì)胞在體內(nèi)的增殖存活和生物分布（如藥代動(dòng)力學(xué)）...

全基因組測(cè)序是對(duì)重組細(xì)胞的基因組DNA進(jìn)行深度測(cè)序，技術(shù)成熟簡(jiǎn)單這里不做介紹了，我們分享一下LM-PCR結(jié)合二代測(cè)序的檢測(cè)方法。LM-PCR全稱(chēng)連接介導(dǎo)的PCR。將含有慢病毒插入的基因組進(jìn)行隨機(jī)打斷并連接接頭，然后通過(guò)兩輪PCR富集含有慢病毒LTR-宿主區(qū)域的嵌合序列。此擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行二代測(cè)序即可以分析確定載體在宿主基因組上的整合位點(diǎn)。LM-PCR與高通量測(cè)序技術(shù)相結(jié)合后，有了更為豐富的應(yīng)用場(chǎng)景。比如，識(shí)別整合載體（慢病毒載體，轉(zhuǎn)座子）的整合位點(diǎn)。該技術(shù)廣泛應(yīng)用于基因zhiliao研究基因修飾細(xì)胞的克隆組成，或者通過(guò)研究整合事件評(píng)估新載體系統(tǒng)的生物安全性。整合位點(diǎn)政策，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，...

在開(kāi)展除惡性liu外其他適應(yīng)癥的臨床研究時(shí)，每一劑量水平的受試者數(shù)量還應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度，或者安全性的評(píng)價(jià)要求，可能需要通過(guò)更大的樣本量提供更充分的安全性信息。此外，其他研究目的，如耐受性、制備可行性和藥理學(xué)活性評(píng)估，也可能影響樣本量或劑量增幅的選擇。免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品可能在受試者體內(nèi)長(zhǎng)期存活，在對(duì)產(chǎn)品毒性和活性持續(xù)時(shí)間有初步了解之前，可能較難預(yù)測(cè)重復(fù)給藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，很多shou次用于人體的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品采用單次給yaofang案。但是，對(duì)于某些產(chǎn)品如zhiliao性細(xì)胞疫苗，當(dāng)已有研究證據(jù)提示安全性風(fēng)險(xiǎn)較低且多次給藥可能增加活性時(shí)，在早期試驗(yàn)中有可能...

在國(guó)家藥典委員會(huì)公布的《人用基因制品總論》（草案）的3.1條款中，特別指出：“應(yīng)檢測(cè)重組載體基因組或質(zhì)粒的完整性和均一性，載體和zhiliao序列的遺傳穩(wěn)定性”；“對(duì)于病毒載體，適當(dāng)情況下應(yīng)測(cè)定插入位點(diǎn)，并充分評(píng)估插入突變的可能性和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”。對(duì)此，可分別采用宿主細(xì)胞全基因組重測(cè)序方法和LM-PCR結(jié)合二代測(cè)序方法為研究人員提供整合位點(diǎn)檢測(cè)服務(wù)。通過(guò)測(cè)序分析可對(duì)整合位點(diǎn)相關(guān)基因進(jìn)行功能分析，對(duì)整合位點(diǎn)偏好性畫(huà)像，從而評(píng)估病毒載體的安全性。整合位點(diǎn)方法，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。溫州ISA整合位點(diǎn)報(bào)告遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中、患者長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)誘發(fā)（惡...

慢病毒整合事件要素及檢測(cè)方法要求：對(duì)于食藥監(jiān)局指導(dǎo)性文件和既往研究?jī)?nèi)容，我們不難發(fā)現(xiàn)對(duì)于慢病毒整合檢測(cè)所謂整合事件至少包含三個(gè)要素：整合位置；整合方向；特定整合位置和整合方向的juedui克隆數(shù)目；因此檢測(cè)在定性和定量性能方面都有要求，檢測(cè)方法需要結(jié)合臨床樣本進(jìn)行分析性能進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。慢病毒整合位點(diǎn)檢測(cè)方法，目前檢測(cè)慢病毒整合位點(diǎn)的主要平臺(tái)為高深度測(cè)序（NGS)。而目前較為成熟已經(jīng)應(yīng)用于工業(yè)產(chǎn)品檢測(cè)及臨床研究的整合位點(diǎn)富集建庫(kù)方法為機(jī)械片段化及依賴(lài)于接頭的擴(kuò)增子建庫(kù)(LM-PCR,如INSPIIRED),已經(jīng)應(yīng)用于多個(gè)CART19臨床項(xiàng)目的安全性評(píng)估及與CAR-T細(xì)胞增值相關(guān)的回顧yao效學(xué)分...

f如果RCT設(shè)計(jì)不可行，申請(qǐng)人可能在確證性臨床試驗(yàn)中采用單臂試驗(yàn)（singlearmtrial,SAT）。在這種情況下，申請(qǐng)人應(yīng)解釋無(wú)法開(kāi)展RCT試驗(yàn)的理由并提供相應(yīng)研究證據(jù)，并有必要利用回顧性數(shù)據(jù)、前瞻性真實(shí)世界研究、薈萃分析或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)及探索性研究結(jié)果，對(duì)受試人群、主要終點(diǎn)和預(yù)期臨床療效等研究要素進(jìn)行合理說(shuō)明。RCT確證性試驗(yàn)應(yīng)在可行的情況下盡量保持盲法。對(duì)于很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，由于研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細(xì)胞的采集并配合操作給藥過(guò)程，可能難以對(duì)研究者設(shè)盲，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗(yàn)的偏倚，例如對(duì)受試者設(shè)盲。如果盲法不可行，如SAT，應(yīng)設(shè)立不受研究者影響的單獨(dú)審評(píng)...

靶細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化可能性，這可能與細(xì)胞的分化狀態(tài)、增殖潛力、體外培養(yǎng)條件和體內(nèi)植入環(huán)境等有關(guān)?；谝延锌茖W(xué)經(jīng)驗(yàn)和既往非臨床/臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為基因修飾細(xì)胞所采用的載體系統(tǒng)可將外源基因整合到細(xì)胞基因組中并可在體內(nèi)長(zhǎng)期存續(xù)，需綜合分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估潛在的插入突變、致瘤/致性風(fēng)險(xiǎn)。非臨床研究，應(yīng)采用具有代表性的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行基因整合位點(diǎn)分析，分析細(xì)胞的克隆組成以及在關(guān)注基因（如liu相關(guān)調(diào)控基因）附近有無(wú)優(yōu)先整合跡象，含有關(guān)注整合位點(diǎn)的細(xì)胞有無(wú)優(yōu)先異常增殖。crispr/cas9整合位點(diǎn)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高?；蚓庉嬚衔稽c(diǎn)技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景：?jiǎn)慰寺】贵w藥物...

不同基因zhiliao產(chǎn)品的特殊考慮1.關(guān)于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中需格外關(guān)注基因zhiliao產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦方分析基因zhiliao載體在靶細(xì)胞或相關(guān)替代細(xì)胞的基因組中整合的影響（例如是否存在克隆性生長(zhǎng)、是否存在優(yōu)勢(shì)克隆、克隆性生長(zhǎng)是否導(dǎo)致惡性liu等）。如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析可行。整合位點(diǎn)CRO，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。深圳整合位點(diǎn)政策給藥間隔，對(duì)于shou次在人體中開(kāi)...

給藥間隔，對(duì)于shou次在人體中開(kāi)展臨床試驗(yàn)（firstinhuman,FIH）的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個(gè)受試者同時(shí)暴露而出現(xiàn)預(yù)期外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。在FIH試驗(yàn)中，對(duì)首例患者應(yīng)加強(qiáng)不良事件監(jiān)測(cè)，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個(gè)劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪(fǎng)間隔，以觀察急性和亞急性不良事件。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細(xì)胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時(shí)間和/或既往類(lèi)似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。MAPS:基因整合位點(diǎn)高通量測(cè)序分析的新方法。嘉興基因編輯整合位點(diǎn)服務(wù)申請(qǐng)人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研...

確證性臨床試驗(yàn)。與其它藥物一樣，免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的療效和安全性，為注冊(cè)提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點(diǎn)的選擇、研究持續(xù)時(shí)間、樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)等應(yīng)符合具體zhiliao領(lǐng)域的一般指南要求。對(duì)照和設(shè)盲，良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計(jì)方法，該研究方法可以消除受試者的基線(xiàn)差異、減少偏倚，有利于客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的zhiliao效果。對(duì)于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對(duì)照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對(duì)照藥，可考慮與比較好支...

CAR-T慢病毒載體整合的潛在安全性隱患包括CAR-Tzhiliao在內(nèi)的基因編輯性細(xì)胞zhiliao方法，采用慢病毒整合性載體將外源基因插入整合到細(xì)胞基因組中，某些插入位置可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵基因突變或jihuo原基因，從而導(dǎo)致惡性liu風(fēng)險(xiǎn)增加。因載體整合導(dǎo)致致瘤性基因變異及新發(fā)細(xì)胞變稱(chēng)為二次成瘤。在持續(xù)性細(xì)胞zhiliao過(guò)程中，這種潛在的成瘤性不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間往往會(huì)有明顯的滯后性且很難預(yù)測(cè)。因此CAR-Tzhiliao需要評(píng)估潛在的插入突變風(fēng)險(xiǎn)和致性風(fēng)險(xiǎn)。整合位點(diǎn)評(píng)估，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。蘇州LV整合位點(diǎn)安全性評(píng)價(jià)在國(guó)家藥典委員會(huì)公布的《人用基因制...

?如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽(yáng)性細(xì)胞的克隆性生長(zhǎng)，或檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因整合位點(diǎn)在基因或相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測(cè)間隔至不超過(guò)3個(gè)月并密切監(jiān)測(cè)惡性liu征兆，直至檢測(cè)不到基因zhiliao載體。?對(duì)基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復(fù)制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開(kāi)展可復(fù)制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測(cè)。關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮基因編輯產(chǎn)品除了適用基因zhiliao產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風(fēng)險(xiǎn)，量化評(píng)估脫靶活性和在靶活性之間的相...

免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平與多種因素有關(guān)，如細(xì)胞來(lái)源和類(lèi)型、體內(nèi)活性和存活時(shí)間、是否有外源基因表達(dá)、基因表達(dá)使用的載體類(lèi)型以及是否存在基因組整合等。針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)水平的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間的建議如下：?對(duì)于沒(méi)有外源基因表達(dá)、且體外操作不改變細(xì)胞存活時(shí)間及分化潛能的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的持續(xù)時(shí)間不應(yīng)短于細(xì)胞在體內(nèi)的自然存活時(shí)間，建議對(duì)受試者進(jìn)行1年或以上的隨訪(fǎng)。對(duì)于有外源基因表達(dá)、但不存在基因整合或基因重組風(fēng)險(xiǎn)，或載體的基因整合或重組風(fēng)險(xiǎn)較低的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，建議對(duì)受試者進(jìn)行不少于5年的隨訪(fǎng)。?對(duì)于有外源基因表達(dá)、而且表達(dá)載體存在基因整合或...

當(dāng)載體或基因zhiliao產(chǎn)品原有的風(fēng)險(xiǎn)特征增加時(shí)，例如經(jīng)過(guò)修飾以攜帶基因組編輯成分的質(zhì)?；蚋淖兘oyaofang式以提高整合能力等，需要提高對(duì)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察的要求；反之，也可以對(duì)目前認(rèn)為存在遲發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因zhiliao載體進(jìn)行修飾，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期表達(dá)，與其他產(chǎn)品相比，部分基因zhiliao產(chǎn)品的明顯特征是可以在患者靶細(xì)胞或基因修飾細(xì)胞中持續(xù)存在并編碼表達(dá)作用因子（功能性蛋白或基因表達(dá)調(diào)節(jié)元件），并通過(guò)長(zhǎng)久或長(zhǎng)期改變靶細(xì)胞或組織的功能來(lái)達(dá)到zhiliao效果。同時(shí)，由于基因zhiliao編碼的作用因子在體內(nèi)的長(zhǎng)期暴露或表達(dá)異常，可能產(chǎn)生與其功能相關(guān)的長(zhǎng)期安全性風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性liu...

病人在6個(gè)月后達(dá)到MRD陰性，CAR-T細(xì)胞在4.2年后仍然可以在外周血檢測(cè)到，并且骨髓中檢測(cè)不到B細(xì)胞liu克隆。二代測(cè)序整合位點(diǎn)分析顯示這是因?yàn)槟承〤AR-T細(xì)胞的融合位置位于TET2基因9號(hào)到10號(hào)外顯子之間可變剪切區(qū)域，導(dǎo)致TET2基因跳讀和功能障礙，從而產(chǎn)生短壽命記憶細(xì)胞擴(kuò)增和長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞。使得藥物可以持久作用于病人。研究者繼而進(jìn)行插入位點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及持續(xù)作用時(shí)間的相關(guān)研究，利用慢病毒插入位點(diǎn)信息（INSPIIRED）和LASSO logistic 回歸模型進(jìn)行插入位置和藥效學(xué)分析，初步建立預(yù)測(cè)模型。研究者還建議在CAR-T產(chǎn)品回輸前進(jìn)行類(lèi)似的多變量預(yù)測(cè)可以對(duì)產(chǎn)品的安全性...

當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期的活性成分可以明確時(shí)，申請(qǐng)人往往選擇較能代預(yù)期活性的特定細(xì)胞亞群來(lái)描述產(chǎn)品劑量，例如，很多導(dǎo)入外源基因的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品中的載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。在這種情況下，申請(qǐng)人還應(yīng)描述載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與其它細(xì)胞成分的比例，并分析轉(zhuǎn)導(dǎo)效率對(duì)患者安全性及有效性的影響。劑量遞增，在惡性liu患者中開(kāi)展早期探索性臨床試驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人經(jīng)常選擇3+3、改良毒性概率區(qū)間（mTPI）和貝葉斯比較好區(qū)間（BOIN）等設(shè)計(jì)。對(duì)于shou次開(kāi)展人體臨床研究的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，在選擇劑量探索試驗(yàn)每個(gè)劑量組的樣本量以及組間劑量增幅時(shí)，還應(yīng)考慮非臨床研究及類(lèi)似產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗(yàn)中劑量變化對(duì)受試者安全性和有效性的影響...

基因zhiliao產(chǎn)品特有的可能會(huì)引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：基因組整合活性?；騴hiliao產(chǎn)品可能會(huì)采用修飾宿主基因組的技術(shù)，并有可能在宿主細(xì)胞或組織中持續(xù)存在。很多基因zhiliao載體的基因整合不會(huì)指向基因組的特定位點(diǎn)，可能在整合位點(diǎn)處產(chǎn)生插入突變、或jihuo整合位點(diǎn)附近的原基因等，進(jìn)而破壞重要基因功能或增加惡性liu的風(fēng)險(xiǎn)，例如，國(guó)外已有多項(xiàng)研究報(bào)告在接受了使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因修飾細(xì)胞zhiliao的受試者中發(fā)生白血病。因此，對(duì)于存在此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)臨床研究以評(píng)估出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)中,慢病毒傳染的CAR-...

長(zhǎng)期隨訪(fǎng)獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)以及基因組整合位點(diǎn)分析方法的明顯改進(jìn)，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等）有基因組整合潛力，需要通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；基因組整合性或者脫靶活性的分析通常需采用有創(chuàng)性12檢測(cè)方法取得樣本，實(shí)施時(shí)還需要考慮技術(shù)和倫理上的可行性，例如靶向視網(wǎng)膜或肝臟等組織的基因zhiliao產(chǎn)品，可能難以對(duì)靶細(xì)胞采樣，這種情況下可能需要通過(guò)密切的臨床隨訪(fǎng)等方式間接評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，選擇易于采樣的替代細(xì)胞也可能提供關(guān)于相關(guān)信息，例如靶向骨髓造血干細(xì)胞的基因zhiliao產(chǎn)品，可以...

基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。?腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。以上長(zhǎng)期隨訪(fǎng)時(shí)間的建議主要基于基因zhiliao的產(chǎn)品類(lèi)型，具體產(chǎn)品的隨訪(fǎng)時(shí)間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時(shí)間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時(shí)間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的其他觀察目的。隨著隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評(píng)估情況，延長(zhǎng)或縮短長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的持續(xù)時(shí)間。如果研究申辦方認(rèn)為其基因zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較低、無(wú)需開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪(fǎng)臨床研究，或者希望變更隨訪(fǎng)時(shí)間，應(yīng)合理說(shuō)明依據(jù)或變更理由并...

病人在6個(gè)月后達(dá)到MRD陰性，CAR-T細(xì)胞在4.2年后仍然可以在外周血檢測(cè)到，并且骨髓中檢測(cè)不到B細(xì)胞liu克隆。二代測(cè)序整合位點(diǎn)分析顯示這是因?yàn)槟承〤AR-T細(xì)胞的融合位置位于TET2基因9號(hào)到10號(hào)外顯子之間可變剪切區(qū)域，導(dǎo)致TET2基因跳讀和功能障礙，從而產(chǎn)生短壽命記憶細(xì)胞擴(kuò)增和長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞。使得藥物可以持久作用于病人。研究者繼而進(jìn)行插入位點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及持續(xù)作用時(shí)間的相關(guān)研究，利用慢病毒插入位點(diǎn)信息（INSPIIRED）和LASSO logistic 回歸模型進(jìn)行插入位置和藥效學(xué)分析，初步建立預(yù)測(cè)模型。研究者還建議在CAR-T產(chǎn)品回輸前進(jìn)行類(lèi)似的多變量預(yù)測(cè)可以對(duì)產(chǎn)品的安全性...

使用腳本抓取Readsgroup1類(lèi)型reads，根據(jù)比對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)算染色體斷點(diǎn)位置以及HBV序列的斷裂信息。唯可公司的整合位點(diǎn)分析服務(wù)采用LM-PCR方法，可以有效分析重組細(xì)胞外源序列的整合位點(diǎn)，充分評(píng)估插入突變的可能性和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，保證重組細(xì)胞安全性，從而協(xié)助我們的客戶(hù)順利完成從課題研究到藥品注冊(cè)申報(bào)過(guò)程。聚焦基因zhiliao，唯可可以提供基因zhiliao幾大主流工具：病毒基因組測(cè)序，CRISPR基因編輯后的測(cè)序服務(wù)。同時(shí)我們可以為客戶(hù)提供高質(zhì)量的可用于細(xì)胞ganran和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的病毒服務(wù)。推出AAV-ITR測(cè)序方法，能夠有效評(píng)估AAV質(zhì)粒中ITR區(qū)域的完整性，迅速準(zhǔn)確地檢測(cè)到IT...

CAR-T，全稱(chēng)是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)染T淋巴細(xì)胞，賦予T細(xì)胞liu靶向性、更強(qiáng)的殺傷活性和持久的殺傷力。從而使其能特異性地識(shí)別和高效殺傷腫瘤細(xì)胞。目前全球共有5款CAR-T療法獲批上市，4款靶向CD19，1款靶向BCMA，分別是Kymriah，Yescarta和Tecartus（2017年10月、2020年7月獲批），Breyanzi和Abecma（2021年2月、2021年3月獲批）。CAR-T療法的未來(lái)市場(chǎng)前景樂(lè)觀。整合位點(diǎn)鑒定一般用什么方法？？浙江插入位點(diǎn)整合位點(diǎn)報(bào)告基...

上述建議是基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)識(shí)，隨著臨床研究和應(yīng)用數(shù)據(jù)的積累，以及對(duì)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品了解的深入，可能會(huì)對(duì)隨訪(fǎng)時(shí)間的建議進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃和持續(xù)時(shí)間，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)可能作為臨床試驗(yàn)的一部分，或者設(shè)計(jì)為一項(xiàng)單獨(dú)研究，如果對(duì)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)有一個(gè)單獨(dú)的研究方案，在受試者參加臨床試驗(yàn)前，除獲得受試者對(duì)干預(yù)性臨床試驗(yàn)的知情同意外，還應(yīng)獲得其對(duì)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究計(jì)劃的知情同意。如果長(zhǎng)期隨訪(fǎng)作為臨床試驗(yàn)的一部分，隨訪(fǎng)時(shí)間可能超過(guò)主要終點(diǎn)或獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需要的觀察時(shí)間，這種情況下，通常無(wú)需在開(kāi)始后續(xù)試驗(yàn)或提交上市申請(qǐng)之前完成長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。對(duì)T細(xì)胞受體(TCR)β鏈庫(kù)進(jìn)行深度測(cè)序(TCR-seq)以及慢病毒載體整合...

基因zhiliao的前景是巨大的。有超過(guò) 7,000 種遺傳病有可能通過(guò)基因療法zhiyu。制藥和生物技術(shù)公司清楚地認(rèn)識(shí)到 CGT 的潛力，全球TOP 20（按收入計(jì)）的生物制藥公司中有 16 家將 CGT 業(yè)務(wù)添加到其產(chǎn)品組合中。然而，雖然期望、興趣和投資熱情一直很高，但制造和分析基因zhiliao產(chǎn)品的技術(shù)仍在不斷發(fā)展。這就是為什么像細(xì)胞和基因zhiliao這樣的醫(yī)學(xué)zhiliaogeming需要強(qiáng)大的合作伙伴和技術(shù)，以便在這些療法走向批準(zhǔn)時(shí)帶來(lái)嚴(yán)謹(jǐn)性和可重復(fù)性。實(shí)施可擴(kuò)展的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序，并支持臨床試驗(yàn)和CGT制造的冷鏈物流，對(duì)成功至關(guān)重要。LV整合位點(diǎn)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性...

CAR-T慢病毒載體整合的潛在安全性隱患包括CAR-Tzhiliao在內(nèi)的基因編輯性細(xì)胞zhiliao方法，采用慢病毒整合性載體將外源基因插入整合到細(xì)胞基因組中，某些插入位置可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵基因突變或jihuo原基因，從而導(dǎo)致惡性liu風(fēng)險(xiǎn)增加。因載體整合導(dǎo)致致瘤性基因變異及新發(fā)細(xì)胞變稱(chēng)為二次成瘤。在持續(xù)性細(xì)胞zhiliao過(guò)程中，這種潛在的成瘤性不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間往往會(huì)有明顯的滯后性且很難預(yù)測(cè)。因此CAR-Tzhiliao需要評(píng)估潛在的插入突變風(fēng)險(xiǎn)和致性風(fēng)險(xiǎn)?；蚓庉嬚衔稽c(diǎn)，推薦唯可生物，實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)性高，檢測(cè)效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。寧波載體整合位點(diǎn)安評(píng)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平...

病人在6個(gè)月后達(dá)到MRD陰性，CAR-T細(xì)胞在4.2年后仍然可以在外周血檢測(cè)到，并且骨髓中檢測(cè)不到B細(xì)胞liu克隆。二代測(cè)序整合位點(diǎn)分析顯示這是因?yàn)槟承〤AR-T細(xì)胞的融合位置位于TET2基因9號(hào)到10號(hào)外顯子之間可變剪切區(qū)域，導(dǎo)致TET2基因跳讀和功能障礙，從而產(chǎn)生短壽命記憶細(xì)胞擴(kuò)增和長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞。使得藥物可以持久作用于病人。研究者繼而進(jìn)行插入位點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及持續(xù)作用時(shí)間的相關(guān)研究，利用慢病毒插入位點(diǎn)信息（INSPIIRED）和LASSO logistic 回歸模型進(jìn)行插入位置和藥效學(xué)分析，初步建立預(yù)測(cè)模型。研究者還建議在CAR-T產(chǎn)品回輸前進(jìn)行類(lèi)似的多變量預(yù)測(cè)可以對(duì)產(chǎn)品的安全性...

慢病毒是逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類(lèi)，慢病毒整合到宿主細(xì)胞的染色體上可以長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，并且與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒（例如腺病毒）相比，慢病毒不但能ganran分裂期細(xì)胞，而且還能ganran非分裂期的細(xì)胞?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，慢病毒載體（lentiviral vector）作為外源基因轉(zhuǎn)移載體已廣用于臨床前基因研究及臨床基因zhiliao。然而目前尚不能實(shí)現(xiàn)利用慢病毒載體將目的基因插入到特定位點(diǎn)，因此存在插入性突變致的風(fēng)險(xiǎn)。腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV) 源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主...

申請(qǐng)人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計(jì)，在早期研究中納入有助于未來(lái)產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)要素，例如，在I期臨床試驗(yàn)中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申請(qǐng)人有時(shí)會(huì)考慮將早期研究設(shè)計(jì)為I期和II期合并進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進(jìn)入擴(kuò)展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進(jìn)一步觀察免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的療效。如果采用該類(lèi)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)明確從劑量遞增階段轉(zhuǎn)到擴(kuò)展階段的原則和方法。整合位點(diǎn)鑒定一般用什么方法？？嘉興病毒載體整合位點(diǎn)分析藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究。免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與傳統(tǒng)的小分子或生...